Com rastas, anéis, pulseiras e uma moral e higiene duvidosas, pode ser o maior ou pior pirata de sempre, dependendo de quem está a opinar. Com o seu amado Pérola Negra ainda enfiado numa garrafa e numa maré de pouca sorte, Capitão Jack Sparrow (Johnny Depp) está prestes a enfrentar circunstâncias ainda mais terríveis, onde terá que fazer de tudo para sobreviver, enquanto é perseguido pelo inimigo mais mortífero de sempre, o Capitán Salazar.
O temível Capitán Salazar (Javier Bardem), ao leme de seu navio, é conhecido como "El Matador Del Mar". Com a sua terrível tripulação de mortos-vivos, Salazar mata vários piratas das Caraíbas, com uma ferocidade demoníaca - não só pela sua lealdade à coroa espanhola, mas também por uma vingança particular contra um pirata em específico - mas deixa sempre um homem vivo para contar as terríveis histórias.
Um jovem e bonito marinheiro da Marinha Real, Henry (Brenton Thwaites) está a navegar os mares numa procura desesperada pelo Tridente de Poseidon, o único objeto que pode libertar o seu pai de uma maldição eterna.
Carina Smyth (Kaya Scodelario) é uma brilhante e vigorosa jovem matemática e astrónoma, cuja beleza é mais do que a combinação da sua inteligência e força. Em vez de espadas ou punhais, a sua "arma" é o Diário de Galileu, deixado por um pai que nunca conheceu, que é um guia para as estrelas e que pode dar acesso ao maior tesouro que existe... um que carrega todo o poder dos Mares.